Fragilidad del X y otras entidades asociadas al gen FMR1: estudio de 28 familias afectadas / Fragile X syndrome and other entities associated with the FMR1 gene: Study of 28 affected families

El síndrome de fragilidad del cromosoma X es la causa de discapacidad intelectual heredable más frecuente. Asociado a trastornos del espectro autista en un tercio de los pacientes, afecta, con mayor prevalencia, a los varones. Se debe a una expansión de trinucleótidos CGG (citosina, guanina, guanina), llamada mutación completa en el locus Xq27.3 del gen FMR1, que conduce a la hipermetilación en el promotor del gen y reduce los niveles de expresión de FMRP, una proteína implicada en la maduración y plasticidad sináptica. Una expansión menor de CGG es la causa de insuficiencia ovárica primaria y del síndrome de temblor/ataxia asociado a X frágil, caracterizado por ataxia cerebelosa progresiva, de inicio tardío, y temblor de intención. En el presente estudio de serie de casos, se analiza la segregación de mutaciones del gen FMR1 en diferentes familias y la variabilidad de expresión clínica que llevó a la consulta genética.

The fragile X syndrome occurs due to an expansion of CGG trinucleotides, called full mutation, which is found at the Xq27.3 locus of the FMR1 gene. It is the most common cause of inherited intellectual disability. Associated with autistic spectrum disorders in one third of the patients, it affects males with higher prevalence. It also leads to hypermethylation of the gene promoter, silencing it and reducing the expression levels of FMRP, a protein involved in synaptic maturation and plasticity. A lower expansion causes primary ovarian failure syndrome as well as tremor and ataxia syndrome characterized by progressive cerebellar ataxia of late onset and intention tremor. In the present case-control study we analyze the segregation of mutations of the FMR1 gene in different families and the variability of expression that led to the genetic consultation.

Talla final en varones sintomáticos con hiperplasia suprarrenal no clásica tratados con glucocorticoides: Casos clínicos / Final height in symptomatic boys with late-onset adrenal hyperplasia (LOCAH), treated with glucocorticoids: Clinical cases

La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica puede ser asintomática o presentar signos de hiperandrogenismo y requerir tratamiento. Se describen las características clínicas en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento hasta alcanzar la talla adulta en cuatro varones. La edad en el momento del diagnóstico fue de 9,2 a 11,6 años. Los motivos de consulta fueron pubarca precoz (n= 2), edad ósea acelerada (n= 1) y pubertad precoz (n= 1). Todos los pacientes presentaron 17-hidroxiprogesterona elevada y el estudio molecular confirmó el diagnóstico. La edad ósea adelantada respecto de la edad cronológica (13,1 ± 0,5 contra 10,2 ± 1,1; p = 0,008) motivó el inicio del tratamiento con hidrocortisona. Durante el seguimiento, la media de talla disminuyó 1,4 ± 0,4 desviaciones estándar (DE) con respecto al diagnóstico (p= 0,007). Sin embargo, la media de talla final no difirió de la genética (-0,9 ± 0,7 contra -0,04 ± 0,5 DE; p= 0,054). Conclusión: El tratamiento de los cuatro niños con adelanto de la edad ósea en el momento del diagnóstico permitió lograr una talla adulta que no difirió de la talla genética.

Although corticoid replacement is recommended for those lateonset adrenal hyperplasia with clinical manifestations, asymptomatic patients do not need treatment. We describe clinical features at diagnosis, treatment, and growth till adult- height, in 4 boys. At diagnosis, age ranged from 9.2-11.6 years. The initial symptoms/signs were: precocious pubarche (n= 2), accelerated bone age (n= 1) and precocious puberty (n= 1). All of them presented elevated 17 hydroxyprogesterone levels and were compound heterozygotes carrying p.V281L mutation. Since, at diagnosis, bone age was significantly advanced for chronological age (13.1 ± 0.5 vs. 10.2 ± 1.1 p= 0.008), hydrocortisone therapy was initiated. During follow-up, mean height Z score decreased 1.4 ± 0.4 SDS (p= 0.007), though adult mean height was not different from target height (-0.39 ± 0.7 vs. -0.04 ± 0.5 SDS, p= 0.054). In conclusion, in 4 symptomatic patients, accurate treatment of late-onset adrenal hyperplasia led to an adult mean height not different from target height. Advanced bone age at diagnosis and the loss of height during pubertal development suggest the need of therapy.

Congenital adrenal hyperplasia clinical: characteristics and genotype in newborn, childhood and adolescence / Hiperplasia suprarrenal congenital: características clínicas, seguimiento y genotipo en la etapa perinatal, la niñez y la adolescencia

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency is a disorder which can adopt three clinical expressions: two classical forms –salt-wasting (SW), with residual enzymatic activity (EA) < 1% and simple virilizing (SV), with EA 1-2%– and a mild late onset or nonclassical (NC) form, with EA 10-60%. Our objective is to describe clinical characteristics, growth, and bone mass in a group of patients affected by 21-hydroxylase deficiency. Besides, molecular genetics studies were performed in patients, and also when available in their parents and siblings. Nine patients with neonatal diagnosis and 8 with pre or postpubertal diagnosis were studied. Analyses of 10-point mutations in the CYP21A2 gene were performed. We found that all the patients with the classical expression, except one with a de novo mutation R356W in one allele, were fully genotyped with predictive < 2% EA mutations. Signs of hyperandrogenism were present in 5/6 NC patients; one was diagnosed by searching for mutations in asymptomatic siblings. All the NC patients were compound heterozygotes carrying V281L mutation in one allele and a predictive low EA in the other, except for one not yet determined. In patients with neonatal diagnosis, mean height was low at one year of age, though it showed a significant increase before the onset of puberty. We conclude that neonatal diagnosis of classical CAH allows an adequate follow up enhancing growth. Molecular analyses of all members of an affected family may disclose asymptomatic patients. The presence of de novo mutations, as well as, the presence of mutations with low predicted EA in NC patients reinforces the importance of genotyping for appropriate genetic counseling. In fully genotyped NC patients, the lowest value of ACTH-stimulated 17OHP was 14 ng/ml. Lower cut-off values might overestimate the diagnosis of the NC form.

La hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa presenta tres formas clínicas: dos clásicas, perdedora de sal, con actividad enzimática (AE) < 1% y virilizante simple, con AE 1-2% y una no clásica, con AE 10-60%. Nuestro objetivo es describir las características clínicas y el genotipo de un grupo de pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita; este último también sedeterminó en todos los miembros de la familia. Se estudiaron 9 pacientes diagnosticados en la etapa perinatal y 8 durante la etapa pre y postpuberal. Se analizaron diez mutaciones en el gen CYP21A2 y se evaluó crecimiento y densidad mineral ósea. Once pacientes presentaron la forma clásica: 9 con diagnóstico perinatal y 2 diagnosticados más tardíamente, uno de ellos con agrandamiento testicular por restos adrenales. Todos los pacientes, salvo 1 con una mutación de novo R356W en un alelo, presentaron ambos alelos mutados con un genotipo que predice AE < 2%. Seis pacientes presentaron la forma no clásica, todos con signos clínicos de hiperandrogenismo salvo un familiar asintomático que se diagnosticó por el estudio molecular. Todos, a excepción de uno con un alelo aún no determinado, presentaron la mutación V281L acompañada de otra que predice AE < 2%. Durante la evolución de los pacientes de diagnóstico perinatal se observó talla baja al año con recuperación de la misma en la etapa prepuberal. La densidad mineral ósea fue normal. Podemos concluir que el diagnóstico en la etapa perinatal en pacientes con la forma clásica posibilita un mejor seguimiento y crecimiento. La genotipificación de todos los miembros de una familia permite el diagnóstico de formas asintomáticas. La presencia de mutaciones de novo y de un alelo con una mutación que predice baja AE en los pacientes con forma no clásica, refuerza la importancia de la genotipificación para un adecuado asesoramiento genético.

In vitro capacitation of spermatozoa in different strains of mice: the acrosome reaction

La reacción acrosómica normal se midió como parámetro indirecto para determinar la capacitación in vitro de espermatozoides en diferentes cepas de ratones. Se utilizaron tres cepas: FI (BALB/c x C57BL/6J-bg). C57BL/6J-bg y C57BL/6J-small. Se hallaron diferencias significativas entre las tres cepas (p<0,05). Se realizó la fertilización in vitro utilizando una concentración de espermatozoides relativamente baja (10 espermatozoide/ml), a fin de averiguar si las diferencias en el porcentaje de espermatozoides que han sufrido reacción acrosómica a los 120min de incubación se correlaciona con las diferencias en las tasas de fertilidad. Se encontraron diferencias en la fertilización (p<0,05), pero sólo en algunas cepas ésto podría ser debido a diferencias en el porcentaje de espermatozoides sin acrosomas (capacitación). Cuando la concentración de espermatozoides fue aumentada a 10 espermatozoide/ml, las diferencias desaparecieron (p>0,05). No se detectaron diferencias entre las cepas utilizadas con respecto a la motilidad o hiperactividad después de la capacitación. La misma cinética de reacción acrosómica se halló en las cepas C57BL/6J-bg y C57BL/6J-small, pero fue diferente en el híbrido. También se observó un alto número (4%) (p<0,05) de espermatozoides morfológicamente anormales en las cepas endocriadas, con respecto a la híbrida (1%)